ประเด็นการถูกถอน rofecoxib (Vioxx ®) และความเป็นมาของ NSAIDs

 

เมื่อปวดศีรษะหรือมีไข้ ทุกคนคงนึกถึงพาราเซตามอล (paracetamol) หรือไม่ก็แอสไพริน (aspirin). Aspirin นอกจากจะแก้ปวดและลดไข้แล้วยังมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ (anti-inflammation)   อีกด้วย ขณะที่ paracetamol มีคุณสมบัตินี้น้อยมาก ทราบกันอยู่แล้วว่าสตีรอยด์ (steroid) มีฤทธิ์ต้านการอักเสบเช่นกัน. ดังนั้น aspirin ซึ่งไม่ใช่สตีรอยด์จึงถูกจัดเป็นยากลุ่ม Non-steroidal anti-inflam-matory drugs (NSAIDs).

Aspirin มีใช้ตั้งแต่สมัย Hippocrates แล้วโดยมีบันทึกว่าผงจากเปลือกต้น willow สามารถแก้ปวดและลดไข้ได้. 2,000 ปีต่อมา ค.ศ. 1826 Brugnatelli และ Fontana ชาวอิตาลีสกัดสารจากเปลือกต้น willow ได้แต่ยังไม่บริสุทธิ์ จนค.ศ. 1828 Johann Buchner ศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยาชาวเยอรมันก็ทำสำเร็จเขาเรียกสารนี้ว่า salicin อีก 1 ปีต่อมา   Henri leroux นักเคมีชาวฝรั่งเศสก็พัฒนากระบวนการจนสกัดยาได้ในปริมาณที่มากขึ้น.

ค.ศ. 1838 Raffaele Piria นักเคมีชาวอิตาลีใช้ปฏิกิริยาทางเคมีเปลี่ยน salicin เป็น salicylic acid แต่สารนี้กัดกระเพาะอาหารมากตอนนั้นเชื่อว่า  เป็นเพราะยามีฤทธิ์เป็นกรด. ค.ศ. 1853 Charles    Frederic Gerhardt (1816-1856) นักเคมีชาวฝรั่งเศสจึง buffer กรดนี้ด้วย sodium และ acetyl chloride กลายเป็น Acetylsalicylic acid (ASA) แต่เขาไม่สนใจที่จะผลิตออกจำหน่าย ค.ศ. 1893 ผู้ผลิต paracetamol จึงแซงหน้าผลิตออกมาใช้ก่อน.

ค.ศ. 1899 Felix Hoffmann (1868-1946)นักเคมีชาวเยอรมันสกัด salicylic acid จากต้น Spiraea ulmaria และ buffer ได้เป็น ASA เช่นเดียวกับ Gerhadt แต่คราวนี้ไม่พลาดเขาผลิต ASA ออกสู่ตลาดในปีนั้นเองโดยใช้ชื่อทางการค้าว่า aspirin ซึ่ง A มาจาก Acetyl chloride ส่วน spirin มาจาก Spiraea ulmaria แต่ก็ยังไม่มีใครทราบกลไกการออกฤทธิ์ของมัน.

ศตวรรษที่ 1930 Ulf Von Euler (1905-1983) แพทย์ชาวสวีเดนพบว่าในน้ำเลี้ยงเชื้ออสุจิมีสารที่ส่งผลต่อหลอดเลือดและกล้ามเนื้อเขาตั้งชื่อสารนี้ว่า Prostaglandin (PG) (ทำให้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปี ค.ศ. 1970).

ปลายศตวรรษที่ 1950 Sune K. Bergstrom (1916-2004) แพทย์ชาวสวีเดนสกัดสาร PG ได้   ต่อมาศตวรรษที่ 1960 Bengt I. Samuelsson (เกิด ค.ศ. 1934) แพทย์ชาวสวีเดนลูกศิษย์ของ Bergstrom ก็ค้นพบสาร leukotrienes (LT) ซึ่งทั้ง PG และ LT มีบทบาทสำคัญในกระบวนการอักเสบของร่างกาย.
 

ค.ศ. 1971 พบเอนไซม์ cyclooxygenase (COX) ซึ่งทำงานโดยย่อย arachidonic acid ของเยื่อหุ้มเซลล์ให้เป็น PG และ thromboxan ส่วน John R. Vane (เกิด ค.ศ. 1927) นักเคมีชาวอังกฤษพบว่า ASA ออกฤทธิ์โดยไปยับยั้งการทำงานของ COX ทำให้ PG ลดลงการอักเสบจึงลดลงนั่นเอง จากผลงานดังกล่าวทั้ง 3 จึงได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปี ค.ศ. 1982.

หลังจากนั้นก็มี NSAIDs ขนานอื่นๆ ตามมามากมายและเกิดข้อสังเกตว่าแต่ละขนานมีผลต่อกระเพาะอาหารไม่เท่ากัน จนพบคำตอบในปี ค.ศ. 1990 โดย Daniel L. Simmons นักชีวเคมีชาวอเมริกันค้นพบว่า COX มีอยู่ 2 isoform คือ COX-1 กับ COX-2 โดย COX-2 สร้าง PG ในกระบวนการอักเสบขณะที่ COX-1 ซึ่งพบมากที่กระเพาะอาหารกลับสร้าง PG ออกมาป้องกันเยื่อบุของตัวเองจากกรด. NSAIDs แต่ละขนานมีผลต่อ COX-1/COX-2 ไม่เท่ากันจึงมีผลต่อกระเพาะอาหารต่างกันนั่นเอง โดยยาที่ยับยั้ง COX-1 มากก็จะระคายเคืองกระเพาะอาหารมากกว่า ทำให้บริษัทยาพุ่งเป้าไปที่การผลิต NSAIDs ให้ยับยั้งเฉพาะ COX-2 เรียกว่า COX-2 Inhibitor (COXIB). ตัวอย่างยาได้แก่ celecoxib, valdeco-xib, parecoxib, etoricoxib, rofecoxib (Vioxx ^®)   และ lumiracoxib.

เล่าซะยาวเลยมาเข้าเรื่อง Vioxx ^® ดีกว่านะครับ ล่าสุดจากงานวิจัย APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) พบว่า Vioxx ^® เมื่อใช้เป็นเวลานานเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจและสมอง ทำให้ในเดือนกันยายน ค.ศ. 2004 บริษัทต้นสังกัดต้องเรียกยา Vioxx ^® คืนและประกาศถอนยาออกจากตลาด อ่านถึงตอนนี้บางคนอาจสงสัยในกระบวนการผลิตยาออกสู่ตลาดว่าเป็นอย่างไร?.

ความจริงเป็นอย่างนี้ครับ การทดลองยานั้นแบ่งออกเป็นหลายระยะคือ ทดลองในสัตว์, ทดลองในคนจำนวนน้อย จากนั้นทดลองในคนจำนวนมากขึ้นถ้าไม่มีผลเสียก็ผลิตออกสู่ตลาดได้ จากนั้นจะมีการ      เฝ้าระวังหลังจากยาออกสู่ตลาด (post marketing  surveillance) ถ้าพบว่ามีผลข้างเคียงที่ร้ายแรงก็ต้องถอนออกจากตลาดเช่นกรณีของ Vioxx เป็นต้น.ดังนั้นยาที่ออกสู่ตลาดใหม่ๆ อาจกล่าวได้ว่าเป็นการทดลองระยะสุดท้ายนั่นเอง.

ทราบกันแล้วว่า COX-2 จะสร้าง prostacyclin ซึ่งเป็นสารที่ทำให้หลอดเลือดขยายตัวและขัดขวางการเกาะตัวของเกล็ดเลือด ดังนั้นยาที่ไปยับยั้ง COX-2 ในทางทฤษฎีย่อมเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือด ทำให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับยากลุ่ม COXIB ตัวอื่นๆ ด้วย.
 

ref; ธีรวัฒน์ บูระวัฒน์ พ.บ.,โรงพยาบาลท่าแซะ, จังหวัดชุมพร